I ricercatori dell'UCSF hanno fatto una scoperta rivoluzionaria su come trattare le GTPasi, enzimi precedentemente considerati "non trattabili", rivoluzionando potenzialmente il trattamento di un'ampia gamma di malattie, tra cui il cancro e il Parkinson.
Gli scienziati dell'UCSF sono riusciti a drogare una classe di interruttori molecolari chiamati GTPasi, collegati a numerose malattie che vanno dal morbo di Parkinson a vari tipi di cancro. Questa svolta potrebbe potenzialmente portare allo sviluppo di nuovi trattamenti per queste condizioni, precedentemente ritenute incurabili.
Le GTPasi, regolatori cruciali della funzione cellulare, diventano problematiche quando non funzionano correttamente, causando malattie. Tradizionalmente, la loro natura sfuggente le ha rese "non trattabili con farmaci". Ma per la prima volta, i ricercatori dell'UCSF hanno trovato un metodo che potrebbe sbloccare una pletora di nuove terapie.
"Conosciamo le GTPasi da decenni, ma non abbiamo trovato alcun modo per somministrarle in modo affidabile", ha affermato l'autore senior Kevan Shokat, professore presso l'UCSF nel Dipartimento di farmacologia cellulare e molecolare, in un comunicato stampa"Questo mette davvero tutte quelle GTPasi sulla mappa per la scoperta di farmaci, quindi è possibile prenderle di mira quando sono associate a una malattia".
I ricercatori hanno tratto ispirazione da precedenti lavori su K-Ras, una famigerata GTPasi cancerogena, che ha dato origine a farmaci mirati. In un ingegnoso balzo in avanti, il team ha ipotizzato che simili tattiche potessero essere utilizzate su altre GTPasi. Hanno impiegato una dozzina di farmaci noti per indirizzare K-Ras contro varie GTPasi mutate, scoprendo inaspettatamente nuovi siti di legame dei farmaci.
Nel 2013, il team di Shokat ha fatto una scoperta pionieristica, trovando una tasca di legame su K-Ras. Quella rivelazione si è trasformata in un punto di svolta, consentendo lo sviluppo di circa una dozzina di farmaci per trattare le mutazioni di K-Ras. Tuttavia, il successo con K-Ras non si è esteso ad altre GTPasi fino ad ora.
A guidare questa ricerca innovativa è stato il ricercatore post-dottorato dell'UCSF Johannes Morstein, che insieme al suo team ha progettato una forma comunemente mutata di K-Ras, G12C, in altre GTPasi. La mutazione G12C, che introduce un gancio chimico sulla proteina, ha aiutato i ricercatori a identificare altre GTPasi farmacologiche.
"Dato che queste GTPasi passano dallo stato 'on' a quello 'off', la tasca non è solitamente visibile, certamente non al software standard utilizzato per la scoperta di farmaci", ha aggiunto Shokat. "Invece, il farmaco si lega a uno stato intermedio, congelando le GTPasi e inattivandole".
Questo approccio sperimentale, denominato genetica chimica, ha rivelato una flessibilità precedentemente nascosta nelle GTPasi, consentendo ai farmaci di garantire una perfetta aderenza alla loro struttura. La tecnica amplia le possibilità di trattamento di varie malattie associate a diverse GTPasi.
"Nel caso di questi enzimi, è stato fondamentale per noi testare prima le nostre idee sperimentalmente in laboratorio, per vedere effettivamente cosa funzionava", ha detto Morstein nel comunicato stampa. "Speriamo che possa davvero accelerare la scoperta di farmaci".
Le implicazioni di questa scoperta sono di vasta portata. Dato che le GTPasi svolgono un ruolo in patologie come l'Alzheimer e il cancro al seno, questa ricerca apre le porte a potenziali nuovi trattamenti per un ampio spettro di malattie.
Lo studio, pubblicato nella rivista Cell, includeva anche contributi significativi del Lawrence Livermore National Laboratory e dell'iniziativa RAS del National Cancer Institute, nonché di altri ricercatori dell'UCSF. Lo studio collaborativo riflette uno sforzo concertato per sfruttare il potenziale delle terapie mirate alla GTPasi.
Con questa ricerca, il mondo della scoperta di farmaci volta pagina. Condividendo apertamente i loro metodi, i ricercatori dell'UCSF mirano a stimolare ulteriori innovazioni, consentendo agli scienziati di tutto il mondo di esplorare questi metodi per colpire le GTPasi correlate alle malattie. Questa mossa progressiva potrebbe significare una nuova speranza per milioni di persone che soffrono di malattie un tempo ritenute intoccabili.