Ricercatori guidati dall'Università della Pennsylvania hanno progettato una terapia genica mirata al cervello che attenua il dolore nei topi senza attivare i percorsi di ricompensa associati alla dipendenza. Il lavoro potrebbe gettare le basi per trattamenti non assuefacenti per il dolore cronico.
Per milioni di persone che convivono con il dolore cronico, il sollievo spesso comporta un pericoloso compromesso: farmaci oppioidi che possono alleviare la sofferenza ma comportano un alto rischio di dipendenza e overdose. Un nuovo studio preclinico suggerisce che potrebbe essere possibile un percorso diverso.
I ricercatori guidati dall'Università della Pennsylvania hanno sviluppato una terapia genica sperimentale che agisce sui centri di elaborazione del dolore nel cervello e sembra fornire un sollievo duraturo dal dolore nei topi senza attivare i circuiti di ricompensa del cervello che determinano la dipendenza.
L'approccio, descritta pubblicato sulla rivista Nature, agisce come una manopola del volume che abbassa solo il canale del dolore, lasciando in gran parte inalterate le altre funzioni cerebrali. Si tratta di uno studio ancora in fase iniziale sugli animali, ma gli scienziati affermano che potrebbe in futuro aiutare le persone la cui vita è dominata dal dolore cronico.
Il team è partito con un obiettivo chiaro.
"L'obiettivo era quello di ridurre il dolore, diminuendo o eliminando al contempo il rischio di dipendenza e di pericolosi effetti collaterali", ha affermato in un comunicato stampa Gregory Corder, coautore senior e professore associato di psichiatria e neuroscienze presso la Perelman School of Medicine della Penn.
La morfina e altri antidolorifici oppioidi agiscono legandosi ai recettori del cervello e del midollo spinale, attenuando i segnali del dolore. Tuttavia, poiché agiscono ampiamente su molte regioni cerebrali, possono anche rallentare la respirazione, annebbiare il pensiero e attivare percorsi di ricompensa che rendono i farmaci altamente assuefacenti. Col tempo, i pazienti possono sviluppare tolleranza, necessitando di dosi più elevate per ottenere lo stesso sollievo.
Per progettare un'alternativa più precisa, il team ha inizialmente utilizzato tecniche di imaging avanzate per studiare le cellule cerebrali che agiscono come tracciatori del dolore. Osservando la risposta di queste cellule quando la morfina alleviava il dolore nei modelli animali, i ricercatori hanno acquisito nuove informazioni sui circuiti cerebrali specifici coinvolti nel sollievo dal dolore.
Hanno quindi costruito una piattaforma di test comportamentali sui topi, basata sull'intelligenza artificiale, in grado di monitorare movimenti e comportamenti naturali e tradurli in una lettura dei livelli di dolore. Questo sistema di intelligenza artificiale ha aiutato gli scienziati a determinare quanto un dato trattamento riducesse effettivamente il dolore, anziché affidarsi a misure più approssimative.
Utilizzando questa lettura come mappa, il team ha progettato una terapia genica mirata che imita gli effetti benefici della morfina, evitando quelli che creano dipendenza. La terapia è progettata per attivare un interruttore specifico per i segnali del dolore nel cervello. Una volta attivata, ha fornito un sollievo duraturo nei topi senza attenuare la normale sensibilità o attivare i percorsi di ricompensa associati alla dipendenza.
Corder ha osservato che questo lavoro rappresenta una pietra miliare per il settore.
"A nostra conoscenza, questa rappresenta la prima terapia genica al mondo mirata al sistema nervoso centrale per il dolore e un modello concreto per una medicina del dolore non assuefacente e specifica per un circuito", ha aggiunto Corder.
Lo studio è il risultato di oltre sei anni di ricerca, finanziati dal National Institutes of Health New Innovator Award e da altri finanziamenti federali e di fondazioni. Arriva in un momento in cui gli Stati Uniti continuano a confrontarsi con crisi sovrapposte di dolore cronico e abuso di oppioidi.
Nel 2019, centinaia di migliaia di decessi in tutto il mondo sono stati attribuiti al consumo di droghe, la stragrande maggioranza dei quali è legata agli oppioidi. A Philadelphia, quasi la metà dei residenti che hanno risposto a un recente sondaggio ha dichiarato di conoscere qualcuno con disturbo da uso di oppioidi e un terzo ha dichiarato di conoscere qualcuno morto per overdose.
Allo stesso tempo, il dolore cronico è stato definito un'epidemia silenziosa. Colpisce circa 50 milioni di americani e costa centinaia di miliardi di dollari ogni anno in spese mediche e perdita di produttività, tra cui assenze dal lavoro e riduzione del potenziale di guadagno. Molti pazienti si sentono intrappolati tra il dolore non trattato e i rischi dell'uso prolungato di oppioidi.
Concentrandosi sui circuiti cerebrali utilizzati dalla morfina per alleviare il dolore, ma non su quelli che scatenano il desiderio e la dipendenza, la nuova strategia di terapia genica mira ad alleviare una crisi senza alimentarne un'altra.
Il lavoro evidenzia anche come strumenti come l'intelligenza artificiale possano accelerare la scoperta di nuovi farmaci. La piattaforma comportamentale sui topi ha permesso ai ricercatori di catturare sottili cambiamenti nella postura, nel movimento e in altri comportamenti naturali correlati al dolore, per poi utilizzare tali modelli per testare e perfezionare rapidamente potenziali trattamenti.
Il team di ricerca comprende scienziati della Perelman School of Medicine e della School of Nursing della Penn, oltre a collaboratori della Carnegie Mellon University e della Stanford University. Alcuni autori sono elencati come inventori in una domanda di brevetto provvisorio relativa alle sequenze genetiche personalizzate utilizzate nella terapia.
Il passo successivo è avvicinare l'approccio alla sperimentazione umana. Il team sta ora collaborando con Michael Platt, professore universitario James S. Riepe e professore di neuroscienze e psicologia alla Penn, per far progredire la ricerca come potenziale ponte verso future sperimentazioni cliniche.
Platt ha sottolineato sia la promessa che la lunga strada da percorrere.
"Il percorso dalla scoperta all'implementazione è lungo, e questo rappresenta un primo passo importante", ha aggiunto Platt. "Parlando sia come scienziato che come familiare di persone affette da dolore cronico, la possibilità di alleviare la sofferenza senza alimentare la crisi degli oppioidi è entusiasmante".
Prima che una qualsiasi terapia genica per il dolore possa essere testata sugli esseri umani, sarebbe necessario sottoporla a approfonditi studi di sicurezza ed efficacia su ulteriori modelli animali, seguiti da una revisione normativa. Restano dubbi sulla durata degli effetti, sul modo migliore per somministrare la terapia e su quali pazienti potrebbero trarne i maggiori benefici.
Tuttavia, il concetto di un interruttore specifico per un circuito cerebrale che spenga il dolore offre uno scorcio di un futuro in cui curare il dolore cronico non significa necessariamente rischiare la dipendenza.
Se la scienza reggerà a ulteriori test, il lavoro potrebbe finalmente aiutare ad abbassare il volume per le persone il cui dolore è bloccato al massimo da anni, senza costringerle a scegliere tra sollievo e sicurezza.
Fonte: Penn Medicine